注射用乙酰半胱氨酸

【药品名称】 注射用乙酰半胱氨酸
【注射液的商品名】 阿思欣泰
【剂 型】 冻干粉针剂
【规 格】 8g
【处 方】 本品主要成份为乙酰半胱氨酸，其化学名称为：N-乙酰基-L-半胱氨酸。
【性 状】 本品为白色块状物。
【适 应 症】 护肝药。在综合治疗基础上用于肝衰竭早期治疗，以降低胆红素、提高凝血酶原活动度。
【用法用量】 静脉滴注。
本品8g用40ml注射用水溶解，然后用10%葡萄糖注射液250ml稀释滴注，一日1次, 疗程 45天。
以上用法用量基于国内临床研究结果，试验中其它治疗包括：维生素K 10mg加入5～10%。葡萄糖注射液滴注，一日1次；促肝细胞生长素20mg加入10%葡萄糖注射液250ml滴注，一日1次；低蛋白血症和腹水者加用血浆200ml或白蛋白10g，隔日1次；雷尼替丁150mg，口服，一日3次。
【药理毒理】
1．药理作用
乙酰半胱氨酸为还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，属体内氧自由基清除剂。其肝脏保护作用的机制尚不十分清楚，可能与维持或恢复谷胱甘肽水平有关。另外，乙酰半胱氨酸也可能通过改善血液动力学和氧输送能力，扩张微循环发挥肝脏保护作用。
2．毒性研究
①遗传毒性
乙酰半胱氨酸在鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验(Ames试验)、小鼠微核试验中未发现具有遗传毒性，但在体外小鼠淋巴瘤细胞(L5178Y/TK+/-)正向突变试验中显阳性结果。
②生殖毒性
雄性大鼠连续15天经口给予乙酰半胱氨酸250mg/kg/天，未见一般生育力出现异常。致畸敏感期试验中，大鼠经口给药剂量达到2000mg/kg/天，家兔经口给药剂量达1000mg/kg/天时，未见乙酰半胱氨酸损伤动物胚胎。
【药代动力学】
本品静脉注射后分布迅速、广泛，约有83%的药物与血浆蛋白共价结合，平均消除终末半衰期为5.6小时；在体内以肝、肌肉、肾、肺分布最高，其他组织如心、脾、肾上腺、脑等分布很低，本品静脉给药后约30%从尿中排出，血浆清除率0.84L/h/kg，体内主要代谢为双硫氧化物，大部分随尿排泄，未见有积蓄现象。
【临床评价】
乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine，NAC)是细胞内谷胱甘肽(GSH)的前体，能提高细胞内谷胱甘肽生物合成，近代研究证明NAC在体内能作为一氧化氮分子(NO)的载体发挥NO生理效应，促进收缩的微循环血管扩张，有效增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，降低多器管功能衰竭的发生。国外将其作为药物中毒引起的急性暴发性肝衰竭(Acute Liver Failure)的治疗药，已被英国药典和美国药典收载，其疗效和安全性在国外临床得到认可。近年国外临床研究证明NAC不仅治疗醋氨酚过量所致的肝衰竭成功，对其它原因引起的肝衰竭也显示良好疗效。
一、石小枫等《乙酰半胱氨酸注射液对40例慢性乙型肝炎的临床疗效观察》
1．目的：对乙酰半胱氨酸(NAC)注射液治疗慢性乙型肝炎重度的疗效进行评估。
2．药品来源：乙酰半胱氨酸注射液，杭州民生药业集团有限公司提供。产品规格：20ml:4g，批号010914，保存凉暗处。对照药物：5%葡萄糖注射液，杭州民生药业集团有限公司制备，用法用量同受试药物。
3．试验组：乙酰半胱氨酸注射液＋基础支持治疗。乙酰半胱氨酸8g(40ml)，相当于140～160mg/kg的剂量，加入10%葡萄糖250ml中静脉滴注，1次/日，疗程45天。试验结束时揭盲A组为试验组。
4．对照组：安慰剂＋基础支持治疗。安慰剂外包装与用法、用量同受试药物。试验结束时揭盲B组为对照组。
5．方法：选择慢性乙型肝炎重度的住院病人40例，采用随机、双盲、平行对照的临床试验，治疗前做常规体检，B超、心电图等检查。
6．给药方案：乙酰半胱氨酸8g/d，静脉滴注，疗程45天，同时配合基础综合治疗，并于用药前、用药后15天、30天、45天分别抽血检查肝功能、凝血酶原时间、肾功生化、血常规等检查。结果：揭盲后A组(治疗组)20例；B组(对照组)20例，脱落6例(A组2例，B组4例)，乙酰半胱氨酸能显著降低血清TBIL、DBIL、ALT、AST，A组的凝血酶原活动度改善情况明显优于B组。
7．疗效分析：
①乙酰半胱氨酸注射液对血清总胆红素的影响
统计学结果说明，两组治疗前的TBIL无显著差异，可比性较好。治疗结束时A组的血清总胆红素为128.37±108.26，较B组的181.96±194.30有较大程度的降低，虽两组比较P＞0.05，没有统计学意义，这可能与病例数较少有关，但为进一步扩大临床研究奠定了基础。
②乙酰半胱氨酸注射液对PTA的影响
统计学结果说明，两组治疗前的PTA无显著差异，可比性较好。组间PTA提升率于治疗45天后A组优于B组，有显著差异，说明该药对于改善凝血功能有一定疗效。
③乙酰半胱氨酸注射液对ALT、AST的影响
统计学结果说明，两组治疗前的ALT及AST无显著差异，可比性较好。但治疗后两组的ALT及AST组间下降率无明显差异。
8．安全性分析：
本次试验中未发生严重不良事件。A组不良反应发生率10%，B组0%，不良反应主要表现为：皮疹、恶心呕吐等。减缓输液速度或停药可缓解，由此认为本药品是安全的。
9．结论：
乙酰半胱氨酸能明显减低患者血清总胆红素、转氨酶，改善凝血酶原活动度，试验过程中病人耐受性好，没有严重的不良反应，主要不良反应为恶心、呕吐等消化道症状，但坚持用药2～3天后消失，1例出现皮肤过敏反应停药后好转。
二、石小枫等《乙酰半胱氨酸注射液治疗慢性乙型肝炎重度患者的多中心临床研究》
1．目的：对乙酰半胱氨酸(NAC)注射液治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性进行评估
2．药品来源：NAC注射液，杭州民生药业集团有限公司提供。产品规格：20ml:4 g，批号010914。对照药物：5%葡萄糖注射液，杭州民生药业集团有限公司制备，用法用量同受试药物。
3．方法：选择慢性乙型肝炎(重度或慢性重型肝炎早期)住院患者144例，采用随机、双盲、平行对照的临床试验，随机分为A组、B组(每组各72例)，治疗前做常规体检。给药方案：NAC 8g/d，静脉滴注，疗程45d，同时配合基础综合治疗，并于用药前、用药后15、30、45 d分别抽血检查肝功能、凝血酶原时间、肾功能生物化学、血常规等。
4．给药方案：入院者按入选标准初筛，观察病情，并复查肝功能、血生物化学、凝血酶原时间、凝血酶原活动度，符合入选要求的病例，按来院就诊顺序依次给予相应编号的药物。因本1临床研究对象均为重症患者，病情危重预后差，故试验期间每个病例均要求接受统一的基础综合治疗。
(1)基础综合治疗方案：①维生素K：10mg＋5%～10%葡萄糖注射液250ml静脉缓滴，1次/d。②促肝细胞生长素20mg＋10%葡萄糖注射液250ml静脉缓滴，1次/d。③血浆(200ml)或白蛋白(10g)隔日1次。用于低蛋白血症、腹水患者。④雷尼替丁口服150mg 3次/d。⑤根据患者情况可加用抗病毒药，抗感染药，抗肝性脑病药，止血剂，氨基酸，门冬氨酸钾、镁，免疫调节剂(胸腺肽)，肠道菌群调节药。不作血浆置换给药。
(2)试验组：NAC注射液＋基础综合治疗。NAC 8g，加入250ml 10%葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d，疗程45d。
(3)安慰剂组：安慰剂＋基础综合治疗。安慰剂外包装与用法、用量同受试药物。
5．治疗后主要疗效观察：
(1)血清总胆红素的改变：两组实测值间的比较在治疗前差异无统计学意义，说明两组的可比性好。两组治疗前后比较差异均有统计学意义，显示治疗后均具有降低总胆红素的作用；两组在降低总胆红素率程度上有差异，在30d时差异有统计学意义(P＜0.01)。
(2)血清直接胆红素的改变：两组实测值间的比较在治疗前差异无统计学意义，说明两组的可比性好。两组治疗前后比较差异均有统计学意义，显示治疗后均具有一定降低直接胆红素作用；两组在降低直接胆红素率及实测值上有差异，在30d时差异有统计学意义(P＜0.01)。
(3)凝血酶原活动度的变化：试验组组问实测值及提升率较安慰剂组为好，但差异无统计学意义。通过计算有效率，经卡方检验，试验组改善程度较安慰剂组明显为优(x2=5.69，P＜0.05)，说明NAC能明显改善患者的凝血功能。
(4)30d时，试验组及安慰剂组的丙氨酸氨基转移酶分别为(47.0±26.4)U/L、(74.4±59.9)U/L，天冬氨酸氨基转移酶分别为(72.9±51.6)U/L、(105.9±75.4)U/L，差异均有统计学意义，但45d时差异无统计学意义。
(5)临床症状改善情况统计学结果说明两组患者的临床症状改善比较差异无统计学意义，这可能与患者的性格、精神面貌及每位观察医生的主观因素有关。
(6)以血清总胆红素、凝血酶原活动度两个指标给药前、后改善率来判断，试验组的总有效率明显高于安慰剂组。
6．安全性分析：本次试验中未发生严重不良事件。A组不良反应发生率14%，B组5%，不良反应主要表现为：恶心、呕吐，滴速过快出现头昏，有个别病例出现皮疹，用抗组胺药治疗效果不佳，但停用NAC后逐渐消退。
7．结论：入选144例患者中91例符合慢性乙型肝炎重度标准，53例符合慢性重型肝炎标准。揭盲后A组为试验组；B组为安慰剂组。脱落28例(A组11例，B组17例)，进入疗效评价病例试验组61例，安慰剂组55例。试验组患者血清总胆红素、直接胆红素、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶显著降低，凝血酶原活动度也得到明显改善。试验组不良反应发生率为14%，安慰剂组为5%，未发生严重不良事件。
NAC能明显减低患者血清总胆红素、氨基转移酶，改善凝血酶原活动度，试验过程中患者耐受性好，主要不良反应为恶心、呕吐、皮疹等，无严重的不良反应。
三、NAC在肝病中的应用：
1．醋氨酚过量：
醋氨酚过量是一种普通的中毒形式，可引起肝、肾、心脏和中枢神经系统的损伤，呈剂量依赖，还可致死，特别是超过10g时。服用过量或对该药敏感者易致肝损害，常在服用后数小时内发生，主要由醋氨酚通过细胞色素P450系统后的毒性代谢产物如N-乙酰苯丙醌亚胺的氧化作用所致。这些代谢产物耗竭肝细胞内GSH的贮存而随即损伤肝脏。慢性饮酒和饥饿可加重GSH的缺失。活化的库普弗细胞及其分泌的毒性物质如细胞因子在肝损伤中扮演重要角色。这种肝损伤的特征是天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的明显增高(＞1000U/L)、凝血时间(PT)延长、肾功能衰竭和严重的酸中毒。NAC是醋氨酚过量的高效解毒药。
NAC的口服和静脉制剂已在美国临床应用。静脉制剂不良反应少，可避免口服制剂中所含的酒精、吐根糖浆、NAC本身或肝脏毒性可能导致的难治性呕吐，其益处在暴发性肝毒性患者的应用中得以证实。
Smilkstein等分析了NAC作为一种解毒剂治疗醋氨酚中毒的2540例患者的作用，过量服用醋氨酚16h内开始使用NAC治疗无一例死亡。8h内使用，不论醋氨酚的最初浓度如何，NAC均可给予保护，若时间延误则疗效降低。NAC治疗的不良反应比较普遍，但严重者罕见。醋氨酚过量后使用NAC可引起过敏性反应，常见的不良反应是恶心、腹泻、皮肤反应和头痛。
2．急性肝功能衰竭(非醋氨酚所致)：
近年来的研究显示出NAC对非醋氨酚诱导的急性肝功能衰竭的良好疗效。急性肝功能衰竭时伴有GSH的缺失、脂质过氧化、微循环障碍及肝细胞凋亡。在实验条件下，NAC能通过促进一氧化氮和GSH的合成及抗脂质过氧化作用防治四氯化碳、硫代乙酰胺所致的大鼠肝衰竭；防止甲醇中毒时自由基对肝细胞的损伤；可促进靛氰绿的排泄及氧运输，提示其具有改善微循环的作用。
何键军等通过随机对照试验观察了NAC治疗的88例慢性重型肝炎患者，发现NAC的治疗是安全而有效的。
潘红英等观察了NAC对65例重型病毒性肝炎患者的治疗作用，发现NAC对重型肝炎患者血清白细胞18、干扰素γ和NO水平表达有明显抑制作用，减轻了肝脏损伤。
Sheiner等研究了NAC对12例因醋氨酚导致的暴发性肝炎和8例其他原因导致的急性肝功能衰竭患者血液动力学和氧转运方面的效果。测定用药前后30min的指标。结果在醋氨酚所致的肝功能衰竭患者中，NAC的输注使全身血管阻力下降，心脏指数升高，提高了平均氧输送量并伴有氧摄取率的提高。这些效果与其他原因导致的急性肝衰竭患者是相似的。
Ben Ari等观察了NAC治疗7例非醋氨酚引起急性肝衰竭患者。3例最初为0～Ⅱ期肝性脑病未进一步发展，全部康复，其PT、血清因子V、AST及ALT水平均明显改善；4例患者完全康复；2例作原位肝移植，其中1例死亡。NAC治疗可防止Ⅲ、Ⅳ期脑病的发生及改良血清凝血因子。表明NAC有益于有险恶预后患者的生存，无不良反应，提示NAC的治疗可以考虑用于所有的急性肝衰竭患者。
Holt等对12例肝肾综合征患者给予NAC治疗，疗程5d，尽管肝功能或全身血液动力学没有变化，但是肌酐清除率从(24±3)ml/min改善为(43±4)ml/min，提示其具有减轻氧化剂损害的作用，对肾功能也有一定的改善。