托拉塞米片

【药品名称】

通用名：托拉塞米片
汉语拼音：Tuolasaimi Pian
【成份】

托拉塞米。

【化学名】
N-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-4-[(3-甲基苯基)氨基]-3-吡啶磺酰胺
【结构式及分子式、分子量】

分子式:C16H20N4O3S
分子量:348.43

【性状】
本品为白色或类白色片。

【规格】

10mg/片
【药理毒理】
药理作用
本品主要作用于髓袢升支粗段，抑制Na+/K+/2Cl－转运系统。临床药理学研究亦证实了这是本品在人体中的作用位点，且对肾的其他部位没有作用。因此本品的利尿作用与药物在尿中的排泄速率的关联程度高于在血液中的浓度。
托拉塞米可增加钠、氯和水在尿中的排泄量，但不显著改变肾小球滤过率、肾血流量和酸碱平衡。
毒理作用
致癌作用
分别给予大鼠和小鼠9mg/kg/天和32mg/kg/天的托拉塞米，肿瘤发生率无明显增加，此剂量相当于人用2Omg剂量的27-96倍(以mg/kg计)或5-8倍(以体表面积计)。大鼠试验中，高剂量组雌鼠发现肾小管损伤、肾间质炎症，肾腺瘤和的发生率显著增加，但肿瘤的发生率并未高于历史对照。在动物试验中，其他的利尿剂如呋塞米、氢氯噻嗪在高剂量组亦发现类似的非肿瘤性。
致突变作用
在各种体内、体外试验中，托拉塞米及其在人体的主要代谢物均无致突变作用。上述试验包括Ames试验(加或不加S9)、人淋巴细胞染色体畸变试验及姐妹染色单体交换试验，仓鼠骨髓微核畸变试验、小鼠、大鼠的程序外DNA合成试验等。
生殖毒性
给予25mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和体表面积计，剂量分别相当于人用2Omg剂量的75倍和13倍)对雌、雄大鼠的生殖能力无影响。
给予大鼠5mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和体表面积计，剂量分别相当于人用2Omg/天的15倍和10倍)和家兔1.6mg/kg/天的托拉塞米(以mg/kg和体表面积计，剂量分别相当于人用2Omg/kg/天的5倍和1.7倍)未见胎仔毒性和致畸性。分别给予大鼠4倍或家兔5倍的更大剂量时可见胎儿和母体毒性(平均体重下降，吸收胎盘数增加及延缓胎儿骨化)。

【药代动力学】
托拉塞米片的生物利用度约为80%，个体间差异很小，90%可信限为75%-89%。药物的吸收受首过代谢影响很小，口服给药后1小时内血清浓度达峰值(Cmax)，剂量在2.5-2OOmg范围内，本品的Cmax、AUC值与剂量呈比例。与进食同时服药使本品的血药浓度达峰时间延迟约30分钟，但总生物利用度(AUC值)及利尿作用不改变。本品的吸收基本不受肝肾功能障碍的影响。
本品在健康成年人、轻至中度肾衰及充血性心衰患者中的分布容积为12-15L，肝硬化患者的分布容积大约加倍。
本品在健康志愿者中的半衰期约为3.5小时。肾功能正常患者服用本品后，肝代谢率和尿排泄率分别约为80%和20%。本品在人体内的主要代谢物为没有药理活性的羧酸代谢物，2个次要代谢物可能有一些利尿作用，但由于代谢的原因使其利尿作用无法显示。
托拉塞米的血浆蛋白结合率很高（>99%)，通过肾小球滤过进入肾小管的量很少，通过肾清除的大部分托拉塞米主要经近球小管主动分泌进入肾小管。
失代偿性充血性心衰患者在使用托拉塞米后的肝、肾清除率均减少，可能分别由于肝充血和肾血浆流量减少所致，托拉塞米的总清除率大约相当于健康志愿者的50%,血浆半衰期和AUC值增加。由于肾清除率减少，只有少量的本品能进入髓袢内的作用位点，所以本品对充血性心衰患者的排钠作用低于健康志愿者。
肾衰患者在使用本品后的肾清除率显著下降，但总的血浆清除率无显著变化。只有少量的本品能进入髓袢内的作用位点，所以排钠作用下降。肾衰患者若服用高剂量本品仍能获得利尿作用。由于经肝代谢消除后仍为原形药，所以本品在肾功能受损患者中的总血浆清除率和消除半衰期仍保持正常。
肝硬化患者使用本品后的分布容积、血浆半衰期和肾清除率均增加，但总清除率不改变。
除与老年患者肾功能下降有关的肾清除率下降(但总血浆清除率和消除半衰期不变)外，托拉塞米在健康老年受试者中的药动学与年轻受试者相近。

【不良反应】
约对4000例病人进行了本品安全性评价：其中800例使用本品至少6个月，380多例则超过1年。在这些病人中564例在美国进行了本品的临床试验，274例作为空白对照。
本品的副作用通常是短暂的，与年龄、性别、种族或疗程无相关性。由于副作用而中断治疗的发生率为3.5%(美国)，而对照组为4.4%。在美国和欧洲，对充血性心衰病人因副作用而停药率为3.0%(38/1250)，而呋塞米为3.4%(13/380);对肾功能不全病人停药率为2.0%(8/409)，而呋塞米为4.8%(11/230);对肝硬化病人停药率为7.6%(11/170)，呋塞米为0%。
停用本品最常见的因素为(按发生率由大到小顺序):头晕、、恶心、虚弱、呕吐、高血糖、排尿过度、低钾、严重口干、低血容量、阳痿、食管出血、消化不良。因这些副作用退出率在0.1%～0.5%之间。
在美国进行的空白对照研究中与药物可能或很可能有关的大于1%的副作用有：头痛、排尿过度、头晕、、乏力、腹泻、心电异常、咳嗽、便秘、恶心、关节痛、消化不良、咽喉痛、肌肉痛、胸痛、失眠、水肿、神经。
在这些临床试验中本品日用剂量范围为1.25mg～2Omg，多数病人服用5mg～lOmg，疗程1～52天，平均41天。上述副作用只有过度排尿发生率托拉塞米组高于对照组。在病的对照研究中，过度排尿发生率对照组为1%，托拉塞米5mg/天为4%,lOmg/天为15%。在接受本品治疗的心衰及肝肾功能不全的病人中过度排尿未作为副反应事件报道。
临床研究中不能排除与药物有关的严重不良反应有：房颤、胸痛、腹泻、洋地黄中毒、胃肠出血、高血糖、高尿酸血症、低血钾、低血压、低血容量、血栓形成、疹子、直肠出血、和心动过速。
有报道一病人使用本品后出现血管水肿，后发现此人对磺胺类药过敏。
临床对照研究所列副作用未进行药物治疗相关性评价，关节炎以及其他各种非特异肌肉骨骼问题托拉塞米组大于对照组，但对照组痛风大于托拉塞米组。这些副作用的发生率及严重性与托拉塞米剂量无关。一例病人服用本品后因肌痛停药，对照组有一例因痛风而停药。
低血钾：见注意事项。
【禁忌症】
1、已知对托拉塞米或磺酰脲类药物过敏的患者禁用本品。
2、无尿的患者禁用本品。
【注意事项】
1、由于体液和电解质平衡突然改变可能导致肝，有肝硬化和腹水的肝病患者慎用本品。此类患者最好在医院开始使用本品(或其他任何利尿剂)。为了防止低钾血症和代谢性碱中毒，最好与醛固酮拮抗剂或排钾量小的药物一起合用本品。
2、耳毒性：快速静脉注射其他髓袢类利尿剂或口服本品后曾观察到和听力下降(通常可恢复)，不能肯定这些不良反应与本品有关。在动物试验中，托拉塞米在极高的血浆浓度下可观察到耳毒性。静脉注射时，应缓慢注射，时间在2分钟以上，单次用药的剂量不能超过2O0mg。
3、体液量和电解质耗损：使用利尿剂的患者可观察到电解质失衡、血容量不足或肾前性氮血症，可能会造成以下一种或一种以上的症状：口干、口渴、虚弱、嗜睡、瞌睡、不安、肌肉痛或痉挛、乏力、低血压、少尿、心动过速、恶心、呕吐。过度的利尿作用可能引起脱水、体液量减少、形成血栓或栓塞(特别是老年患者)。产生体液和电解质失衡、血容量不足、肾前性氮血症的患者，实验室检查可观察到血钠升高或降低、血氯升高或降低、血钾升高或降低、酸碱水平异常、素氮增加。若发生以上症状，需停用本品直至症状恢复，在低剂量下重新使用本品。
4、对美国进行的对照试验中，高血压患者服用本品(5-10mg/天)6周后，血钾平均大约下降0.lmEq/L。在治疗过程中的任何时间，试验组血钾量低于3.5mEq/L的患者百分率(1.5%)基本与安慰组(3%)相近。服药1年后，患者的平均血钾水平未发生进一步的变化。充血性心衰患者、肝硬化患者或肾病患者服用本品的剂量高于在美国降压试验中的剂量时，剂量依赖性的低钾血症的发生率较高。
心血管病患者，特别是使用洋地黄毒苷的患者，利尿剂诱发的低钾血症是引起的一个风险因素。肝硬化患者、快速给予利尿剂的患者、电解质摄取量不足的患者、同时使用皮质激素类药物或促肾上腺皮质激素类药物的患者发生低钾血症的风险最大。
使用托拉塞米的患者需定期监测血钾及其他电解质。
5、其他电解质
(1)钙：健康志愿者单次使用本品后尿钙排泄量增加，但在对高血压患者的4-6周试验中，患者的血钙水平仅轻度增加。在一项对充血性心衰患者的长期试验中，患者的血钙水平平均1年下降0.l0mg/dL(0.02mmol/L)。在使用本品治疗11个月的426名患者中，未将低钙血症作为一项不良反应报道。
(2)镁：健康志愿者单次使用本品后，尿镁的排泄量增加，但在对高血压患者的4-6周试验中，患者的血镁水平只轻度增加。在对高血压患者的长期试验中，患者的血镁水平平均1年增加0.03mg/dL(0.0lmmol/L)在使用本品治疗11个月的426名患者中，只有1例低镁血症(1.3mg/dL，相当于0.53mmol/L)。作为一项不良反应的报道。
在一项对充血性心衰患者的长期试验中，估计患者平均1年的血镁水平增加0.2mg/dL(0.08mmol/L)，但由于许多患者服用镁补充剂，所以这些数据是混淆不清的。在一项4周的试验中，患者并未使用镁补充剂，托拉塞米5mg、lOmg组血镁水平低于1.7mg/dL(0.70mmol/L)的患者百分率分别为6%和9%。
6、血生化：
（1）血尿素氮、肌酐和尿酸：托拉塞米使以上参数呈剂量依赖性轻度增加。高血压患者连续6周每日服用本品10mg后，患者的血尿素氮平均增加1.8mg/dL(0.6mmol/L)，血清肌酐平均增加0.05mg/dL(4mmol/L),血清尿酸平均增加1.2mg/dL(70mmol/L)。长期服药后以上参数可进一步产生轻度的变化，但停药后均可恢复。
使用本品的患者可产生有症状的痛风，但发生率与安慰剂组相近。
（2）血糖：高血压患者每日服用本品10mg，6周后的血糖水平平均增加5.5mg/dL(0.3mmol/L),在随后1年中，血糖水平进一步增加1.8mg/dL(0.1mmol/L)。在对糖尿病患者的长期试验中，与基值相比，患者的平均空腹血糖水平并无显著变化。有血糖升高的病例报道，但并不常见。
（3）血脂：在美国进行的对高血压患者的短期对照试验中，每天服用托拉塞米5mg、10mg、20mg后，患者的血浆总胆固醇水平分别增加4、4和8mg/dL(0.10-0.20mmol/L)，长期服药后症状消失。
（4）在同一项对高血压患者的短期试验中，每日服用托拉塞米5mg、10mg、20mg后，患者的血浆甘油三酯水平分别平均增加16、13、71mg/dL(0.15-0.80mmol/L)。
在一项长期试验中，患者每日服用本品5-20mg，经1年治疗后，与基值相比，患者的血脂水平并未观察到临床显著变化。
7、在对高血压患者的长期试验中，试验组患者的血红蛋白、红细胞压积及红细胞数轻度减少，白细胞数、血小板数及血清碱性磷酸酶轻度增加。尽管有显著的统计学差异，但这些变化在医学上并不具有重要意义。除碱性磷酸酶外，在对其他肝酶的试验中均未观察到有显著变化的趋势。

【药物相互作用】

1 本品引起的低钾可加重强心甙类的不良反应。
2 本品可加强盐和糖皮质类固醇和轻泻剂的钾消耗作用。
3 非甾体类抗炎药（如消炎痛）和丙磺舒可降低本品的利尿和降压作用。
4 本品可加强抗高血压药物的作用。
5 本品连续用药或开始与一种血管紧张素转换酶抑制剂合并用药可能会使血压过度降低。
6 本品可降低抗糖尿病药物的作用。
7 本品在高剂量使用时可能会加重氨基糖甙类抗生素（如卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素）、顺铂类制剂、头孢类的耳毒性与肾毒性。
8 本品可加强箭毒样肌松药和茶碱类药物的作用。
9 本品可降低去甲肾上腺素和肾上腺素的作用。
10 当病人使用大剂量水杨酸盐类时本品可增加水杨酸盐类的毒性。

【生产企业】

江苏苏中海欣制药有限公司